Requisitos diagnósticos

Requisitos para el diagnóstico del síndrome de Marfan

Para el caso principal

Disección/dilatación Ao (Z-score ≥ 2) y ectopia lentis (EL)*
Disección/dilatación Ao (Z-score≥2) y mutación FBN1 causal
Disección/dilatación Ao (Z-score≥2) y score sistémico ≥ 7*
EL con mutación en FBN1 asociada a SMF (no asociada = SEL)

coda marfan

* Tendrán que excluirse otras entidades como el síndrome de Shprintzen Goldberg (SGS), síndrome de Loeys-Dietz (LDS) o síndrome vascular Ehlers-Danlos (vEDS) con test genéticos apropiados (TGFBR1/2, bioquímica del colágeno, COL3A1).

En caso de historia familia en primer grado

Ectopia lentis (EL) e historia
Score sistémico ≥ 7 e historia familiar
Dilatación aórtica (Z-score ≥ 2 en adultos o ≥ 3 en < de 20 años)

coda marfan

Diagnóstico molecular del síndrome de Marfan

El uso del examen molecular para el diagnóstico del alteraciones genéticas puede ser muy complicado. En 1991 se identificaron mutaciones en el gen que codifica la proteína fibrilina-1 (FBN1) en el cromosoma 15 (15q21.1) como causantes del síndrome de Marfan. En teoría este hallazgo permitiría identificar individuos con el síndrome antes del nacimiento o de la aparición de las manifestaciones, e incluso permitiría terapias preventivas. La realidad es que el diagnóstico genético tiene una aplicación limitada en la actualidad y es la evaluación clínica la que ofrece una vía más efectiva en el diagnóstico del síndrome de Marfan.

En la mayoría de los casos el diagnostico puede ser establecido mediante una evaluación clínica cuidadosa. No existe un test para el síndrome de Marfan que pueda ser utilizado de forma independiente de los hallazgos clínicos para establecer o excluir definitivamente el diagnóstico. Afortunadamente todos los problemas médicos asociados pueden ser diagnosticados y tratados eficazmente, aun cuando el diagnóstico específico de síndrome de Marfan permanezca incierto.

Muchas de las manifestaciones del síndrome son comunes en la población general, mientras que otras son también componentes de otras enfermedades que pueden o no tener la misma causa genética. La variabilidad clínica detectada en individuos con una mutación genética documentada en la fibrilina-1 limita la capacidad de predecir resultados. Incluso la propia interpretación de los resultados de exámenes genéticos requiere correlación con información clínica, ya que la interpretación inapropiada puede resultar deletérea o dar lugar a recomendaciones peligrosas.

Los métodos usados actualmente para detectar mutaciones en el gen de la fibrilina-1 identifican las mutaciones que pueden causar el síndrome; no obstante, las mutaciones en este gen pueden ser responsables de otras entidades. Es más, los miembros de la familia con la misma mutación pueden mostrar amplias variaciones en la severidad de las complicaciones. Por ello, la interpretación de los estudios genéticos debe ser cuidadosa y tener en cuenta el contexto clínico y familiar del paciente.

Situaciones que se solapan con Marfan

ALTERACIÓN FIBRILINA-1	SOLAPAMIENTO CON MARFAN	MUTACIÓN EN GEN
CONTRACTURA CONGÉNITA ARACNODACTILIA	Prolapso mitral Hallazgos esqueléticos	No
EHLERS-DANLOS	Mutación en gen Aneurisma aórtico familiar: > 30 %	Generalmente
ANEURISMA AÓRTICO FAMILIAR	Dilatación aórtica Hallazgos esqueléticos variables	Generalmente no
HOMOCISTEINURIA	Prolapso mitral Dislocación lenticular Hallazgos cutáneos y esqueléticos	No
ECTOPIA LENTIS AISLADA	Dislocación del cristalino Hallazgos esqueléticos	Sí
Hábito marfanoide	Hallazgos esqueléticos	A veces
Fenotipo MASS	Prolapso de la válvula mitral Miopía Laxitud cutánea Hallazgos esqueléticos	A veces
Síndrome PVM	Prolapso de la válvula mitral Hallazgos esqueléticos	A veces
Shprintzen-Goldberg	Dilatación aórtica Hallazgos cutáneos esqueléticos	Raramente

*Tomado y actualizado de American Journal of Medical Genetics, 62:417-426, 1996.

El diagnóstico genético es de una utilidad muy limitada. Por un lado, la ausencia de una mutación no excluye el diagnóstico en el 10-30 % de los casos y, por otro lado, la presencia de una mutación en dicho gen puede aparecer en otras patologías que se solapan con el síndrome de Marfan. Además, algunos cambios en la secuencia genética son inocentes y no alteran la función de la proteína ni causan alteración clínica.

Métodos basados en la proteína

El gen de la fibrilina-1 dirige a la célula para la síntesis de proteína fibrilina-1. Muchas de las mutaciones que resultan en Marfan causan una disminución en la cantidad y calidad de fibrilina 1 que se deposita en la matriz del tejido conectivo alrededor de la célula. Análisis inmunohistoquímicos permiten distinguir el síndrome de Marfan de otras alteraciones al detectar la cantidad de fibrilina 1 depositada alrededor de células de la piel cultivadas usando anticuerpos marcados que reconocen específicamente la fibrilina 1. También se pueden marcar radioactivamente las células.

En ambos métodos se requiere biopsia cutánea realizada por un laboratorio que esté especializado en la ejecución e interpretación del examen. Ambos métodos pueden dar como resultado falsos positivos y negativos.