Investigadores del CNIC y el CSIC demuestran que la inhibición farmacológica de la proteína Nos2 no solo previene la dilatación patológica de la aorta torácica en el síndrome de Marfan y en otras enfermedades similares, sino que incluso es capaz de revertirla.

Los aneurismas y disecciones hereditarios de aorta torácica (TAAD), incluyendo el síndrome de Marfan (MFS), carecen actualmente de cura, y las mutaciones genéticas causales se han identificado solamente para una fracción de las familias afectadas.

En el trabajo que publicado en estos días en Nature Medicine (Nat Med. 2017 Jan 9. doi: 10.1038/nm.4266. [Epub ahead of print]) y que ha sido codirigido por Miguel Campanero, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC), y Juan Miguel Redondo, del CNIC, los investigadores han analizado en modelo animal (ratones) los mecanismos moleculares involucrados en la formación y progresión del aneurisma aórtico torácico.

Este estudio titulado “Nitric oxide mediates aortic disease in mice deficient in the metalloprotease Adamts1 and in a mouse model of Marfan syndrome” llevado a cabo por los investigadores, se identifican la metaloproteinasa ADAMTS1 y la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2) como dianas terapéuticas en individuos con TAAD.

Muestran que ADAMTS1 es un mediador importante de la homeostasis vascular, dado que la haploinsuficiencia genética de ADAMTS1 en ratones causa TAAD similar al síndrome de Marfan. El óxido nítrico aórtico y los niveles de NOS2 fueron más altos en ratones deficientes en ADAMTS1 y en un modelo de ratón de MFS (de aquí en adelante denominados ratones MFS), y la inactivación de NOS2 protegió ambos tipos de ratones de patología aórtica. La inhibición farmacológica de NOS2 regresó rápidamente la dilatación aórtica y la degeneración de la capa media en ratones jóvenes deficientes en ADAMTS1 y en ratones MFS jóvenes o viejos. Los pacientes con MFS mostraron NOS2 elevado y disminución de los niveles de proteína ADAMTS1 en la aorta. Estos hallazgos revelan un posible papel causal para el eje ADAMTS1-NOS2 en el TAAD humano y justifican la evaluación de los inhibidores de NOS2 para la terapia.

Aunque estos hallazgos lo han sido en estudio animal, la inhibición farmacológica fue tan eficaz que los investigadores, aunque con cautela, creen que se justifica el inicio de estudios preclínicos y clínicos en humanos. Por otro lado, debido a que los inhibidores de NOS2 se han utilizado con seguridad en ensayos clínicos para otras enfermedades, como la artritis reumatoide, la migraña o la endotoxemia, los investigadores apuntan que los inhibidores específicos NOS2, podrían ser utilizados en muy poco tiempo para el tratamiento de la enfermedad aórtica.