El diagnóstico del síndrome de Marfan es una complicada decisión clínica basada en criterios clínicos mayores y menores.
Para el caso principal
- Si la historia familiar/genética no contribuye, se deben reunir criterios mayores en al menos dos órganos diferentes y tener afectado un tercer órgano/sistema.
- Si se detecta una mutación conocida como causante del síndrome, es necesario un criterio mayor en un órgano/sistema y tener afectado un segundo órgano/sistema.

Algunos de los criterios utilizados en el diagnóstico del síndrome de Marfan aparecen o se desarrollan con la edad. Esto debe tenerse en cuenta en niños, pues pueden presentar diagnóstico parcial, también denominado síndrome de Marfan emergente.
Para un familiar de un caso
- Debe haber presencia de un criterio mayor en un órgano/sistema y tener afectado un segundo órgano/sistema.

Diagnóstico molecular del síndrome de Marfan
El uso del examen molecular para el diagnóstico del alteraciones genéticas puede ser muy complicado. En 1991 se identificaron mutaciones en el gen que codifica la proteína fibrilina-1 (FBN1) en el cromosoma 15 (15q21.1) como causantes del síndrome de Marfan. En teoría este hallazgo permitiría identificar individuos con el síndrome antes del nacimiento o de la aparición de las manifestaciones, e incluso permitiría terapias preventivas. La realidad es que el diagnóstico genético tiene una aplicación limitada en la actualidad y es la evaluación clínica la que ofrece una vía más efectiva en el diagnóstico del síndrome de Marfan.
En la mayoría de los casos el diagnostico puede ser establecido mediante una evaluación clínica cuidadosa. No existe un test para el síndrome de Marfan que pueda ser utilizado de forma independiente de los hallazgos clínicos para establecer o excluir definitivamente el diagnóstico. Afortunadamente todos los problemas médicos asociados pueden ser diagnosticados y tratados eficazmente, aun cuando el diagnóstico específico de síndrome de Marfan permanezca incierto.
Muchas de las manifestaciones del síndrome son comunes en la población general, mientras que otras son también componentes de otras enfermedades que pueden o no tener la misma causa genética. La variabilidad clínica detectada en individuos con una mutación genética documentada en la fibrilina-1 limita la capacidad de predecir resultados. Incluso la propia interpretación de los resultados de exámenes genéticos requiere correlación con información clínica, ya que la interpretación inapropiada puede resultar deletérea o dar lugar a recomendaciones peligrosas.
Ninguno de los métodos usados actualmente para detectar mutaciones en el gen de la fibrilina-1 identifica todas las mutaciones que pueden causar el síndrome; las mutaciones en este gen son responsables de otras entidades; los miembros de la familia con la misma mutación pueden mostrar amplias variaciones en la severidad de las complicaciones.
Situaciones que se solapan con el síndrome de Marfan